Anti-inflammatoires non stéroïdiens

7 January 2012

A dose relativement élevée (≥ 4 g/j) l'acide acétylsalicylique (AAS) peut exercer des effets anti-inflammatoires dans les maladies rhumatismales, par exemple la polyarthrite rhumatoide. Dans cette gamme de concentrations peuvent cependant se manifester des signes de surdosage au niveau du SNC (bourdonnements d'oreille, vertiges, étourdissements, etc.). La recherche de médicaments mieux tolérés a conduit au groupe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Leur caractéristique commune est leur caractère acide (anti-inflammatoires acides). Il s'agit soit d'un acide carboxylique (par ex. le diclofénac, l'ibuprofène, le naproxène, l'indométacine) ou bien des acides énol (par ex. azapropazone, piroxicam ainsi que la phénylbutazone connue depuis longtemps mais mal tolérée).

Ces substances analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires agissent comme l'AAS et bloquent la cyclooxygénase, mais de façon réversible contrairement à l'AAS. Ces substances ne conviennent donc pas comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Le choix d'un traitement reposera sur les différences de propriétés pharmacocinétiques et d'effets secondaires.

Pharmacocinétique

Les AINS sont bien absorbés par voie entérale. Leur liaison aux protéines plasmatiques est élevée. Ils seront éliminés avec une rapidité très variable ; comparez par exemple le diclofénac (t_1/2 = 1-2 h) et le piroxicam (t_1/2 ~ 50 h). Cet aspect joue un rôle important en ce qui concerne la fréquence des prises et le danger d'accumulation, L'élimination de l'acide salicylique, le métabolite formé très rapidement à partir de l'AAS, présente comme particularité de dépendre de la dose. Sauf dans le cas d'une urine alcaline, l'acide salicylique est aisément réabsorbé par le rein. Une conjugaison hépatique préalable, principalement sur la glycine (ac. salicylurique) ou sur l'acide glucuronique, est une condition nécessaire à une élimination rapide. C'est lors de l'administration d'une dose importante que l'on remarque la capacité limitée des réactions de conjugaison : l'augmentation de l'élimination ne dépend alors que de l'excrétion rénale de l'acide salicylique non métabolisé, qu, s'effectue assez lentement.

Effets secondaires caractéristiques du groupe. Ils peuvent être attribués à l'inhibition de la cyclooxygénase. Les plus fréquents, altérations de la muqueuse gastrique avec risque d'ulcère peptique, sont dus principalement (à côté d'un effet acide direct) à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines (PG) protégeant la muqueuse. La gastropathie peut être empêchée grâce à l'utilisation d'un analogue des PG, le misoprostol. Chez des patients sensibilisés, peuvent se produire des crises d'asthme, vraisemblablement par suite d'une carence en prostaglandines bronchodilatatrices et une production accrue de leucotnènes. Des réactions « pseudo-allergiques » semblables peuvent survenir avec toutes les molécules de ce groupe. Les PG jouent un rôle dans le contrôle de la circulation rénale comme antagonistes fonctionnels de l'angiotensine II et de la noradrénaline. Si leur libération est augmentée (à la suite d'une hypovolémie par ex.), l'inhibition de la synthèse de PG peut entraîner une diminution de la cin ulation sanguine et des fonctions rénales. D'autres actions secondaires sont la formation d'œdèmes et l'augmentation de la pression artérielle.

On doit également faire attention aux effets secondaires propres à chaque substance. Ils touchent par exemple le SNC (indométacine : maux de tête, engourdissement, confusion), la peau (piroxicam : hypersensibilité à la lumière) ou le sang (phénylbutazone : agranulocytose).

Perspective

Il existe deux isoenzymes de la cyclooxygénase : Cox-1 qui est exprimé de façon constitutive (permanente), par exemple dans l'estomac et les reins, et Cox-2 qui est formée au cours des réactions inflammatoires (forme inductible). Les AINS dont nous disposons aujourd'hui inhibent les deux isoenzymes. On recherche activement des inhibiteurs sélectifs de Cox 2 qui devraient théoriquement être mieux supportés.